Механизм действия инсулина на клетки мишени

Содержание
  1. Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона
  2. Инсулин – самый молодой гормон
  3. Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия
  4. Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона
  5. Инсулин – самый молодой гормон
  6. Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия
  7. Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона
  8. Инсулин – самый молодой гормон
  9. Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия
  10. Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона
  11. Инсулин – самый молодой гормон
  12. Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия
  13. Источник: https://ru.diabetes-education.net/mekhanizm-deystviya-insulina-biokhimiya/

Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона

Механизм действия инсулина на клетки мишени
Механизм действия инсулина на клетки мишени

Естественный синтез инсулина и биохимия его выработки в организме происходит при каждом приеме пищи. Полипептидный гормон инсулина вырабатывается в поджелудочной железе и активно участвует в процессе усвоения питательных веществ и в синтезе белков, жирных кислот. Углеводы, содержащиеся в пище, трансформируются в глюкозу – основной источник энергии.

Инсулин способствует всасыванию глюкозы и других сахаров из плазмы крови в мышечные ткани. Излишки трансформируются в жировую ткань. Инсулин в печени способствует преобразованию жирных кислот из крови в жировые отложения и активно питает существующие жировые ткани.

Биохимия инсулина хорошо изучена, в ней почти не осталось белых пятен. За исследования в области строения и структуры инсулина, биохимии, получено уже несколько Нобелевских премий. Это первый гормон, который удалось синтезировать искусственно и получить в кристаллической форме.

В промышленных масштабах выполняется производство искусственного инсулина, разрабатываются удобные системы контроля сахара в крови и устройства, обеспечивающие максимально безболезненное введение гормона в организм.

Механизм действия инсулина

Биохимия инсулина заключается в усилении и ускорении проникновения глюкозы через клеточные мембраны. Дополнительная стимуляция инсулина ускоряет транспорт глюкозы в десятки раз.

Механизм действия инсулина и биохимия процесса следующая:

  1. После введения инсулина происходит увеличение количества особых транспортных белков в клеточных мембранах. Это позволяет максимально быстро и с минимальными энергетическими потерями вывести глюкозу из крови и переработать избыток в жировые клетки. При дефиците собственной выработки инсулина, для поддержки необходимого количества транспортных белков, требуется дальнейшая стимуляция инсулином.
  2. Инсулин повышает активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена посредством сложной цепочки взаимодействий и ингибирует процессы его распада.

Биохимия инсулина включает в себя не только участие в метаболизме глюкозы. Инсулин активно включен в метаболизмы жиров, аминокислот, синтез белков. Также инсулин позитивно воздействует на процессы генной транскрипции и репликации. В сердце человека, скелетных мышцах, инсулин служит для транскрипции более 100 генов

В печени и в непосредственно жировых тканях, инсулин притормаживает механизм распада жиров, в результате концентрация жирных кислот непосредственно в крови, снижается. Соответственно, снижается риск холестериновых отложений в сосудах и восстанавливается пропускная способность стенок сосудов.

Синтез жиров в печени под воздействием инсулина стимулируется ацетилСоА-карбоксилазными и липопротеинлипазными ферментами. Таким образом очищается кровь, жиры выводятся из общего потока крови.

Участие в липидном обмене заключается в следующих ключевых моментах:

  • Усиливается синтез жирных кислот при активации ацетил-КоА-карбоксилазы;
  • Снижается активность тканевой липазы, тормозится процесс липолиза;
  • Выполняется торможение формирования кетоновых тел, поскольку вся энергия перенаправляется на синтез липидов.

Биологический синтез и строение инсулина

Гормон в форме препроинсулина синтезируется в особых бета-клетках островков Лангерганца, расположенных в поджелудочной железе. Общий объем островков составляет около 2% от общей массы железы. При снижении активности островков возникает дефицит синтезируемых гормонов, гипергликемия, развитие эндокринных заболеваний.

После отщепления от препроинсулина особых сигнальных цепочек, формируется проинсулин, который состоит из А и В цепочек с соединяющим С-петидом. По мере созревания гормона, протеиназы захватывают пептидную цепочку, которая замещается двумя дисульфидными мостами. Вызревание происходит в аппарате Гольджи и в секреторной грануле бета клеток.

Зрелый гормон содержит 21 аминокислоту в А цепочке и 30 аминокислот во второй цепи. Синтез занимает в среднем около часа, как и для большинства гормонов немедленного действия. Молекула отличается стабильностью, замещающие аминокислоты встречаются на малозначимых участках полипептидной цепочки.

Рецепторами, отвечающими за инсулиновый обмен, являются гликопротеиды, расположенные непосредственно на клеточной мембране. После захвата и выполнения обменных процессов, структура инсулина разрушается, рецептор возвращается на поверхность клетки.

Стимулом, провоцирующим выброс инсулина является повышение уровня глюкозы. При отсутствии специального белка — транспортера в плазме крови, период полужизни составляет до 5 минут.

Необходимости в дополнительном белке для транспорта нет, поскольку гормоны попадают непосредственно в панкреатическую вену и оттуда в воротную. Печень – основная мишень для гормона.

При попадании в печень, свой ресурс вырабатывает до 50% гормона.

Несмотря на то, что принципы действия с доказательной базой — собакой, с искусственно вызванным диабетом при удалении поджелудочной железы, были предъявлены в конце 19 века, на молекулярном уровне механизм взаимодействия продолжает вызывать бурные споры и не до конца изучен. Это относится ко всем реакциям с генами и гормональным обменом. Для лечения диабета свиной и телячий инсулин начал применяться в 20-х годах 20 века.

Чем опасна нехватка инсулина в организме

При недостатке естественной выработки инсулина или при избытке углеводов, поступающих с пищей, возникают предпосылки развития сахарного диабета – системного заболевания обмена веществ.

Характерными признаками начальной стадии нарушений обменных процессов становятся следующие симптомы:

  • Постоянная жажда, обезвоживание организма. Диетологи похвалят за выпиваемое количество воды. На самом деле это состояние предшествует сахарному диабету и может продолжаться несколько месяцев или даже лет. Состояние особенно характерно для злоупотребляющих глюкозой любителей фитнеса, представителей умственного труда с сидячей работой и активной работой мозга.
  • Частое мочеиспускание. Любители фитнеса радуются – вес нормализуется, организм выводит токсины. Сидячие работники полагают, что подействовали противоотечные препараты. Если общий объем испускаемой жидкости составляет более 4-5 литров – это болезненный симптом.
  • Слабость в мышцах, состояние постоянной усталости, быстрая утомляемость.
  • Кетонемия, боли в почках, печени, запах ацетона изо рта или от мочи.
  • Моментальная позитивная реакция организма на сладкое – восстанавливается работоспособность, появляются силы и новые идеи.
  • Анализ крови покажет кроме повышенного содержания сахара в крови, увеличение жирных кислот, в частности, холестерина. Анализ мочи покажет наличие ацетона в моче.

Источник: https://PriDiabete.ru/insulin/biohimiya-insulin.html

Инсулин – самый молодой гормон

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для “созревания” гормона .

По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина.

В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2+.

Схема синтеза инсулина

Около 15% молекул проинсулина поступает в кровоток. Проинсулин обладает более слабой активностью (около 1:10), но большим периодом полувыведения (около 3:1), по сравнению с инсулином. Поэтому повышение его уровня может вызывать гипогликемические состояния, что наблюдается при инсулиномах.

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

  • первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
  • вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,

4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,

5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов и притоку ионов Ca2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca2+-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

 Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. 

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию.

Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов.

С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

К лекарственным регуляторам секреции инсулина относятся производные сульфанилмочевины (глибенкламид, гликлазид) и глиниды (старликс, новонорм). Обе группы связываются с разными участками одного рецептора и блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, открывая Ca2+-каналы, и этим индуцируя секрецию инсулина.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты – только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки – субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности “метаболических” ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP – mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов:

1. Активации Na+/K+-АТФазы, что вызывает выход ионов Na+ и вход в клетку ионов K+, что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na+/H+-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H+ в обмен на ионы Na+. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca2+-АТФазы приводит к задержке ионов Ca2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

  • торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
  • ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
  • формирование ЛПОНП,
  • повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

  • торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
  • стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
  • стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
  • активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
  • создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

  • глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),
  • АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),
  • глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах.

После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы.

В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Найти

Появился вопрос? Спрашиваем в группе

Общая биохимия

Источник: https://biokhimija.ru/gormony/insulin.html

Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов.

Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала.

Инсулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулирует рост и размножение клеток.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав В-цепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот, считая с N-концов полипептидных цепей), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.

Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-клеток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1. Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2. Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3. Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4. Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5. Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза.

Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза.

Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.

Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочно-кишечного тракта.

Синтезируется глюкагон на рибосомах a-клеток в виде более длинного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи, после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме.

Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с N-конца молекулы.

Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым D-клетками поджелудочной железы. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+.

Механизм действия глюкагона В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток, образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу.

Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.

Глюкагон: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза. также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь.

Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.

В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.

Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.

Гормоны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Существуют и другие определения, согласно которым трактовка понятия гормон более широка: «сигнальные химические вещества, вырабатываемые клетками тела и влияющие на клетки других частей тела».

Это определение представляется предпочтительным, так как охватывает многие традиционно причисляемые к гормонам вещества: гормоны животных, которые лишены кровеносной системы (например, экдизоны круглых червей и др.

), гормоны позвоночных, которые вырабатываются не в эндокринных железах (простагландины, эритропоэтин и др.), а также гормоны растений.

В регуляции водно-солевого обмена в организме принимают участие ряд гормонов, которые можно разделить на две основные группы: гормоны, регулирующие концентрацию ионов натрия, калия и водорода (альдостерон, ангиотензин и ренин), и гормоны, влияющие на равновесие кальция и фосфатов (паратгормон и кальцитонин).

Регуляция водно-солевого обмена происходит нервно-гормональным путём.

При изменении осмотической концентрации крови возбуждаются специальные чувствительные образования (осморецепторы), информация от которых передаётся в центр, нервную систему, а от неё к задней доле гипофиза.

При повышении осмотической концентрации крови увеличивается выделение антидиуретического гормона, который уменьшает выделение воды с мочой; при избытке воды в организме снижается секреция этого гормона и усиливается её выделение почками.

Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.

; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма.

Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь.

Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём.

Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.

Альдостерон – основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека.

Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма.

Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой.

Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза.

Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.

Конечным результатом действия является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Источник: https://studopedia.ru/8_84860_glyukagon-i-insulin-himicheskaya-priroda-mehanizm-deystviya-vliyanie-na-metabolizm-v-tkanyah-mishenyah.html

Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона

Механизм действия инсулина на клетки мишени
Механизм действия инсулина на клетки мишени

Естественный синтез инсулина и биохимия его выработки в организме происходит при каждом приеме пищи. Полипептидный гормон инсулина вырабатывается в поджелудочной железе и активно участвует в процессе усвоения питательных веществ и в синтезе белков, жирных кислот. Углеводы, содержащиеся в пище, трансформируются в глюкозу – основной источник энергии.

Инсулин способствует всасыванию глюкозы и других сахаров из плазмы крови в мышечные ткани. Излишки трансформируются в жировую ткань. Инсулин в печени способствует преобразованию жирных кислот из крови в жировые отложения и активно питает существующие жировые ткани.

Биохимия инсулина хорошо изучена, в ней почти не осталось белых пятен. За исследования в области строения и структуры инсулина, биохимии, получено уже несколько Нобелевских премий. Это первый гормон, который удалось синтезировать искусственно и получить в кристаллической форме.

В промышленных масштабах выполняется производство искусственного инсулина, разрабатываются удобные системы контроля сахара в крови и устройства, обеспечивающие максимально безболезненное введение гормона в организм.

Механизм действия инсулина

Биохимия инсулина заключается в усилении и ускорении проникновения глюкозы через клеточные мембраны. Дополнительная стимуляция инсулина ускоряет транспорт глюкозы в десятки раз.

Механизм действия инсулина и биохимия процесса следующая:

  1. После введения инсулина происходит увеличение количества особых транспортных белков в клеточных мембранах. Это позволяет максимально быстро и с минимальными энергетическими потерями вывести глюкозу из крови и переработать избыток в жировые клетки. При дефиците собственной выработки инсулина, для поддержки необходимого количества транспортных белков, требуется дальнейшая стимуляция инсулином.
  2. Инсулин повышает активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена посредством сложной цепочки взаимодействий и ингибирует процессы его распада.

Биохимия инсулина включает в себя не только участие в метаболизме глюкозы. Инсулин активно включен в метаболизмы жиров, аминокислот, синтез белков. Также инсулин позитивно воздействует на процессы генной транскрипции и репликации. В сердце человека, скелетных мышцах, инсулин служит для транскрипции более 100 генов

В печени и в непосредственно жировых тканях, инсулин притормаживает механизм распада жиров, в результате концентрация жирных кислот непосредственно в крови, снижается. Соответственно, снижается риск холестериновых отложений в сосудах и восстанавливается пропускная способность стенок сосудов.

Синтез жиров в печени под воздействием инсулина стимулируется ацетилСоА-карбоксилазными и липопротеинлипазными ферментами. Таким образом очищается кровь, жиры выводятся из общего потока крови.

Участие в липидном обмене заключается в следующих ключевых моментах:

  • Усиливается синтез жирных кислот при активации ацетил-КоА-карбоксилазы;
  • Снижается активность тканевой липазы, тормозится процесс липолиза;
  • Выполняется торможение формирования кетоновых тел, поскольку вся энергия перенаправляется на синтез липидов.

Биологический синтез и строение инсулина

Гормон в форме препроинсулина синтезируется в особых бета-клетках островков Лангерганца, расположенных в поджелудочной железе. Общий объем островков составляет около 2% от общей массы железы. При снижении активности островков возникает дефицит синтезируемых гормонов, гипергликемия, развитие эндокринных заболеваний.

После отщепления от препроинсулина особых сигнальных цепочек, формируется проинсулин, который состоит из А и В цепочек с соединяющим С-петидом. По мере созревания гормона, протеиназы захватывают пептидную цепочку, которая замещается двумя дисульфидными мостами. Вызревание происходит в аппарате Гольджи и в секреторной грануле бета клеток.

Зрелый гормон содержит 21 аминокислоту в А цепочке и 30 аминокислот во второй цепи. Синтез занимает в среднем около часа, как и для большинства гормонов немедленного действия. Молекула отличается стабильностью, замещающие аминокислоты встречаются на малозначимых участках полипептидной цепочки.

Рецепторами, отвечающими за инсулиновый обмен, являются гликопротеиды, расположенные непосредственно на клеточной мембране. После захвата и выполнения обменных процессов, структура инсулина разрушается, рецептор возвращается на поверхность клетки.

Стимулом, провоцирующим выброс инсулина является повышение уровня глюкозы. При отсутствии специального белка — транспортера в плазме крови, период полужизни составляет до 5 минут.

Необходимости в дополнительном белке для транспорта нет, поскольку гормоны попадают непосредственно в панкреатическую вену и оттуда в воротную. Печень – основная мишень для гормона.

При попадании в печень, свой ресурс вырабатывает до 50% гормона.

Несмотря на то, что принципы действия с доказательной базой — собакой, с искусственно вызванным диабетом при удалении поджелудочной железы, были предъявлены в конце 19 века, на молекулярном уровне механизм взаимодействия продолжает вызывать бурные споры и не до конца изучен. Это относится ко всем реакциям с генами и гормональным обменом. Для лечения диабета свиной и телячий инсулин начал применяться в 20-х годах 20 века.

Чем опасна нехватка инсулина в организме

При недостатке естественной выработки инсулина или при избытке углеводов, поступающих с пищей, возникают предпосылки развития сахарного диабета – системного заболевания обмена веществ.

Характерными признаками начальной стадии нарушений обменных процессов становятся следующие симптомы:

  • Постоянная жажда, обезвоживание организма. Диетологи похвалят за выпиваемое количество воды. На самом деле это состояние предшествует сахарному диабету и может продолжаться несколько месяцев или даже лет. Состояние особенно характерно для злоупотребляющих глюкозой любителей фитнеса, представителей умственного труда с сидячей работой и активной работой мозга.
  • Частое мочеиспускание. Любители фитнеса радуются – вес нормализуется, организм выводит токсины. Сидячие работники полагают, что подействовали противоотечные препараты. Если общий объем испускаемой жидкости составляет более 4-5 литров – это болезненный симптом.
  • Слабость в мышцах, состояние постоянной усталости, быстрая утомляемость.
  • Кетонемия, боли в почках, печени, запах ацетона изо рта или от мочи.
  • Моментальная позитивная реакция организма на сладкое – восстанавливается работоспособность, появляются силы и новые идеи.
  • Анализ крови покажет кроме повышенного содержания сахара в крови, увеличение жирных кислот, в частности, холестерина. Анализ мочи покажет наличие ацетона в моче.

Источник: https://PriDiabete.ru/insulin/biohimiya-insulin.html

Инсулин – самый молодой гормон

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для “созревания” гормона .

По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина.

В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2+.

Схема синтеза инсулина

Около 15% молекул проинсулина поступает в кровоток. Проинсулин обладает более слабой активностью (около 1:10), но большим периодом полувыведения (около 3:1), по сравнению с инсулином. Поэтому повышение его уровня может вызывать гипогликемические состояния, что наблюдается при инсулиномах.

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

  • первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
  • вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,

4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,

5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов и притоку ионов Ca2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca2+-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

 Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. 

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию.

Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов.

С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

К лекарственным регуляторам секреции инсулина относятся производные сульфанилмочевины (глибенкламид, гликлазид) и глиниды (старликс, новонорм). Обе группы связываются с разными участками одного рецептора и блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, открывая Ca2+-каналы, и этим индуцируя секрецию инсулина.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты – только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки – субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности “метаболических” ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP – mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов:

1. Активации Na+/K+-АТФазы, что вызывает выход ионов Na+ и вход в клетку ионов K+, что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na+/H+-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H+ в обмен на ионы Na+. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca2+-АТФазы приводит к задержке ионов Ca2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

  • торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
  • ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
  • формирование ЛПОНП,
  • повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

  • торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
  • стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
  • стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
  • активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
  • создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

  • глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),
  • АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),
  • глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах.

После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы.

В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Найти

Появился вопрос? Спрашиваем в группе

Общая биохимия

Источник: https://biokhimija.ru/gormony/insulin.html

Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов.

Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала.

Инсулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулирует рост и размножение клеток.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав В-цепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот, считая с N-концов полипептидных цепей), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.

Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-клеток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1. Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2. Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3. Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4. Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5. Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза.

Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза.

Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.

Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочно-кишечного тракта.

Синтезируется глюкагон на рибосомах a-клеток в виде более длинного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи, после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме.

Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с N-конца молекулы.

Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым D-клетками поджелудочной железы. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+.

Механизм действия глюкагона В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток, образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу.

Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.

Глюкагон: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза. также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь.

Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.

В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.

Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.

Гормоны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Существуют и другие определения, согласно которым трактовка понятия гормон более широка: «сигнальные химические вещества, вырабатываемые клетками тела и влияющие на клетки других частей тела».

Это определение представляется предпочтительным, так как охватывает многие традиционно причисляемые к гормонам вещества: гормоны животных, которые лишены кровеносной системы (например, экдизоны круглых червей и др.

), гормоны позвоночных, которые вырабатываются не в эндокринных железах (простагландины, эритропоэтин и др.), а также гормоны растений.

В регуляции водно-солевого обмена в организме принимают участие ряд гормонов, которые можно разделить на две основные группы: гормоны, регулирующие концентрацию ионов натрия, калия и водорода (альдостерон, ангиотензин и ренин), и гормоны, влияющие на равновесие кальция и фосфатов (паратгормон и кальцитонин).

Регуляция водно-солевого обмена происходит нервно-гормональным путём.

При изменении осмотической концентрации крови возбуждаются специальные чувствительные образования (осморецепторы), информация от которых передаётся в центр, нервную систему, а от неё к задней доле гипофиза.

При повышении осмотической концентрации крови увеличивается выделение антидиуретического гормона, который уменьшает выделение воды с мочой; при избытке воды в организме снижается секреция этого гормона и усиливается её выделение почками.

Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.

; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма.

Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь.

Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём.

Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.

Альдостерон – основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека.

Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма.

Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой.

Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза.

Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.

Конечным результатом действия является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Источник: https://studopedia.ru/8_84860_glyukagon-i-insulin-himicheskaya-priroda-mehanizm-deystviya-vliyanie-na-metabolizm-v-tkanyah-mishenyah.html

Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона

Механизм действия инсулина на клетки мишени
Механизм действия инсулина на клетки мишени

Естественный синтез инсулина и биохимия его выработки в организме происходит при каждом приеме пищи. Полипептидный гормон инсулина вырабатывается в поджелудочной железе и активно участвует в процессе усвоения питательных веществ и в синтезе белков, жирных кислот. Углеводы, содержащиеся в пище, трансформируются в глюкозу – основной источник энергии.

Инсулин способствует всасыванию глюкозы и других сахаров из плазмы крови в мышечные ткани. Излишки трансформируются в жировую ткань. Инсулин в печени способствует преобразованию жирных кислот из крови в жировые отложения и активно питает существующие жировые ткани.

Биохимия инсулина хорошо изучена, в ней почти не осталось белых пятен. За исследования в области строения и структуры инсулина, биохимии, получено уже несколько Нобелевских премий. Это первый гормон, который удалось синтезировать искусственно и получить в кристаллической форме.

В промышленных масштабах выполняется производство искусственного инсулина, разрабатываются удобные системы контроля сахара в крови и устройства, обеспечивающие максимально безболезненное введение гормона в организм.

Механизм действия инсулина

Биохимия инсулина заключается в усилении и ускорении проникновения глюкозы через клеточные мембраны. Дополнительная стимуляция инсулина ускоряет транспорт глюкозы в десятки раз.

Механизм действия инсулина и биохимия процесса следующая:

  1. После введения инсулина происходит увеличение количества особых транспортных белков в клеточных мембранах. Это позволяет максимально быстро и с минимальными энергетическими потерями вывести глюкозу из крови и переработать избыток в жировые клетки. При дефиците собственной выработки инсулина, для поддержки необходимого количества транспортных белков, требуется дальнейшая стимуляция инсулином.
  2. Инсулин повышает активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена посредством сложной цепочки взаимодействий и ингибирует процессы его распада.

Биохимия инсулина включает в себя не только участие в метаболизме глюкозы. Инсулин активно включен в метаболизмы жиров, аминокислот, синтез белков. Также инсулин позитивно воздействует на процессы генной транскрипции и репликации. В сердце человека, скелетных мышцах, инсулин служит для транскрипции более 100 генов

В печени и в непосредственно жировых тканях, инсулин притормаживает механизм распада жиров, в результате концентрация жирных кислот непосредственно в крови, снижается. Соответственно, снижается риск холестериновых отложений в сосудах и восстанавливается пропускная способность стенок сосудов.

Синтез жиров в печени под воздействием инсулина стимулируется ацетилСоА-карбоксилазными и липопротеинлипазными ферментами. Таким образом очищается кровь, жиры выводятся из общего потока крови.

Участие в липидном обмене заключается в следующих ключевых моментах:

  • Усиливается синтез жирных кислот при активации ацетил-КоА-карбоксилазы;
  • Снижается активность тканевой липазы, тормозится процесс липолиза;
  • Выполняется торможение формирования кетоновых тел, поскольку вся энергия перенаправляется на синтез липидов.

Биологический синтез и строение инсулина

Гормон в форме препроинсулина синтезируется в особых бета-клетках островков Лангерганца, расположенных в поджелудочной железе. Общий объем островков составляет около 2% от общей массы железы. При снижении активности островков возникает дефицит синтезируемых гормонов, гипергликемия, развитие эндокринных заболеваний.

После отщепления от препроинсулина особых сигнальных цепочек, формируется проинсулин, который состоит из А и В цепочек с соединяющим С-петидом. По мере созревания гормона, протеиназы захватывают пептидную цепочку, которая замещается двумя дисульфидными мостами. Вызревание происходит в аппарате Гольджи и в секреторной грануле бета клеток.

Зрелый гормон содержит 21 аминокислоту в А цепочке и 30 аминокислот во второй цепи. Синтез занимает в среднем около часа, как и для большинства гормонов немедленного действия. Молекула отличается стабильностью, замещающие аминокислоты встречаются на малозначимых участках полипептидной цепочки.

Рецепторами, отвечающими за инсулиновый обмен, являются гликопротеиды, расположенные непосредственно на клеточной мембране. После захвата и выполнения обменных процессов, структура инсулина разрушается, рецептор возвращается на поверхность клетки.

Стимулом, провоцирующим выброс инсулина является повышение уровня глюкозы. При отсутствии специального белка — транспортера в плазме крови, период полужизни составляет до 5 минут.

Необходимости в дополнительном белке для транспорта нет, поскольку гормоны попадают непосредственно в панкреатическую вену и оттуда в воротную. Печень – основная мишень для гормона.

При попадании в печень, свой ресурс вырабатывает до 50% гормона.

Несмотря на то, что принципы действия с доказательной базой — собакой, с искусственно вызванным диабетом при удалении поджелудочной железы, были предъявлены в конце 19 века, на молекулярном уровне механизм взаимодействия продолжает вызывать бурные споры и не до конца изучен. Это относится ко всем реакциям с генами и гормональным обменом. Для лечения диабета свиной и телячий инсулин начал применяться в 20-х годах 20 века.

Чем опасна нехватка инсулина в организме

При недостатке естественной выработки инсулина или при избытке углеводов, поступающих с пищей, возникают предпосылки развития сахарного диабета – системного заболевания обмена веществ.

Характерными признаками начальной стадии нарушений обменных процессов становятся следующие симптомы:

  • Постоянная жажда, обезвоживание организма. Диетологи похвалят за выпиваемое количество воды. На самом деле это состояние предшествует сахарному диабету и может продолжаться несколько месяцев или даже лет. Состояние особенно характерно для злоупотребляющих глюкозой любителей фитнеса, представителей умственного труда с сидячей работой и активной работой мозга.
  • Частое мочеиспускание. Любители фитнеса радуются – вес нормализуется, организм выводит токсины. Сидячие работники полагают, что подействовали противоотечные препараты. Если общий объем испускаемой жидкости составляет более 4-5 литров – это болезненный симптом.
  • Слабость в мышцах, состояние постоянной усталости, быстрая утомляемость.
  • Кетонемия, боли в почках, печени, запах ацетона изо рта или от мочи.
  • Моментальная позитивная реакция организма на сладкое – восстанавливается работоспособность, появляются силы и новые идеи.
  • Анализ крови покажет кроме повышенного содержания сахара в крови, увеличение жирных кислот, в частности, холестерина. Анализ мочи покажет наличие ацетона в моче.

Источник: https://PriDiabete.ru/insulin/biohimiya-insulin.html

Инсулин – самый молодой гормон

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для “созревания” гормона .

По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина.

В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2+.

Схема синтеза инсулина

Около 15% молекул проинсулина поступает в кровоток. Проинсулин обладает более слабой активностью (около 1:10), но большим периодом полувыведения (около 3:1), по сравнению с инсулином. Поэтому повышение его уровня может вызывать гипогликемические состояния, что наблюдается при инсулиномах.

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

  • первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
  • вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,

4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,

5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов и притоку ионов Ca2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca2+-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

 Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. 

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию.

Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов.

С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

К лекарственным регуляторам секреции инсулина относятся производные сульфанилмочевины (глибенкламид, гликлазид) и глиниды (старликс, новонорм). Обе группы связываются с разными участками одного рецептора и блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, открывая Ca2+-каналы, и этим индуцируя секрецию инсулина.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты – только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки – субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности “метаболических” ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP – mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Два механизма действия инсулина

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов:

1. Активации Na+/K+-АТФазы, что вызывает выход ионов Na+ и вход в клетку ионов K+, что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na+/H+-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H+ в обмен на ионы Na+. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca2+-АТФазы приводит к задержке ионов Ca2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

  • торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
  • ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
  • формирование ЛПОНП,
  • повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

  • торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
  • стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
  • стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
  • активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
  • создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

  • глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),
  • АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),
  • глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах.

После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы.

В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Найти

Появился вопрос? Спрашиваем в группе

Общая биохимия

Источник: https://biokhimija.ru/gormony/insulin.html

Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов.

Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала.

Инсулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулирует рост и размножение клеток.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав В-цепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот, считая с N-концов полипептидных цепей), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.

Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-клеток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1. Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2. Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3. Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4. Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5. Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза.

Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза.

Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.

Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочно-кишечного тракта.

Синтезируется глюкагон на рибосомах a-клеток в виде более длинного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи, после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме.

Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с N-конца молекулы.

Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым D-клетками поджелудочной железы. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+.

Механизм действия глюкагона В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток, образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу.

Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.

Глюкагон: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза. также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь.

Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.

В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.

Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.

Гормоны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Существуют и другие определения, согласно которым трактовка понятия гормон более широка: «сигнальные химические вещества, вырабатываемые клетками тела и влияющие на клетки других частей тела».

Это определение представляется предпочтительным, так как охватывает многие традиционно причисляемые к гормонам вещества: гормоны животных, которые лишены кровеносной системы (например, экдизоны круглых червей и др.

), гормоны позвоночных, которые вырабатываются не в эндокринных железах (простагландины, эритропоэтин и др.), а также гормоны растений.

В регуляции водно-солевого обмена в организме принимают участие ряд гормонов, которые можно разделить на две основные группы: гормоны, регулирующие концентрацию ионов натрия, калия и водорода (альдостерон, ангиотензин и ренин), и гормоны, влияющие на равновесие кальция и фосфатов (паратгормон и кальцитонин).

Регуляция водно-солевого обмена происходит нервно-гормональным путём.

При изменении осмотической концентрации крови возбуждаются специальные чувствительные образования (осморецепторы), информация от которых передаётся в центр, нервную систему, а от неё к задней доле гипофиза.

При повышении осмотической концентрации крови увеличивается выделение антидиуретического гормона, который уменьшает выделение воды с мочой; при избытке воды в организме снижается секреция этого гормона и усиливается её выделение почками.

Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.

; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма.

Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь.

Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём.

Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.

Альдостерон – основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека.

Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма.

Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой.

Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза.

Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.

Конечным результатом действия является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Источник: https://studopedia.ru/8_84860_glyukagon-i-insulin-himicheskaya-priroda-mehanizm-deystviya-vliyanie-na-metabolizm-v-tkanyah-mishenyah.html

Биохимия инсулина и основные механизмы действия гормона

Механизм действия инсулина на клетки мишени
Механизм действия инсулина на клетки мишени

Естественный синтез инсулина и биохимия его выработки в организме происходит при каждом приеме пищи. Полипептидный гормон инсулина вырабатывается в поджелудочной железе и активно участвует в процессе усвоения питательных веществ и в синтезе белков, жирных кислот. Углеводы, содержащиеся в пище, трансформируются в глюкозу – основной источник энергии.

Инсулин способствует всасыванию глюкозы и других сахаров из плазмы крови в мышечные ткани. Излишки трансформируются в жировую ткань. Инсулин в печени способствует преобразованию жирных кислот из крови в жировые отложения и активно питает существующие жировые ткани.

Биохимия инсулина хорошо изучена, в ней почти не осталось белых пятен. За исследования в области строения и структуры инсулина, биохимии, получено уже несколько Нобелевских премий. Это первый гормон, который удалось синтезировать искусственно и получить в кристаллической форме.

В промышленных масштабах выполняется производство искусственного инсулина, разрабатываются удобные системы контроля сахара в крови и устройства, обеспечивающие максимально безболезненное введение гормона в организм.

Механизм действия инсулина

Биохимия инсулина заключается в усилении и ускорении проникновения глюкозы через клеточные мембраны. Дополнительная стимуляция инсулина ускоряет транспорт глюкозы в десятки раз.

Механизм действия инсулина и биохимия процесса следующая:

  1. После введения инсулина происходит увеличение количества особых транспортных белков в клеточных мембранах. Это позволяет максимально быстро и с минимальными энергетическими потерями вывести глюкозу из крови и переработать избыток в жировые клетки. При дефиците собственной выработки инсулина, для поддержки необходимого количества транспортных белков, требуется дальнейшая стимуляция инсулином.
  2. Инсулин повышает активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена посредством сложной цепочки взаимодействий и ингибирует процессы его распада.

Биохимия инсулина включает в себя не только участие в метаболизме глюкозы. Инсулин активно включен в метаболизмы жиров, аминокислот, синтез белков. Также инсулин позитивно воздействует на процессы генной транскрипции и репликации. В сердце человека, скелетных мышцах, инсулин служит для транскрипции более 100 генов

В печени и в непосредственно жировых тканях, инсулин притормаживает механизм распада жиров, в результате концентрация жирных кислот непосредственно в крови, снижается. Соответственно, снижается риск холестериновых отложений в сосудах и восстанавливается пропускная способность стенок сосудов.

Синтез жиров в печени под воздействием инсулина стимулируется ацетилСоА-карбоксилазными и липопротеинлипазными ферментами. Таким образом очищается кровь, жиры выводятся из общего потока крови.

Участие в липидном обмене заключается в следующих ключевых моментах:

  • Усиливается синтез жирных кислот при активации ацетил-КоА-карбоксилазы;
  • Снижается активность тканевой липазы, тормозится процесс липолиза;
  • Выполняется торможение формирования кетоновых тел, поскольку вся энергия перенаправляется на синтез липидов.

Биологический синтез и строение инсулина

Гормон в форме препроинсулина синтезируется в особых бета-клетках островков Лангерганца, расположенных в поджелудочной железе. Общий объем островков составляет около 2% от общей массы железы. При снижении активности островков возникает дефицит синтезируемых гормонов, гипергликемия, развитие эндокринных заболеваний.

После отщепления от препроинсулина особых сигнальных цепочек, формируется проинсулин, который состоит из А и В цепочек с соединяющим С-петидом. По мере созревания гормона, протеиназы захватывают пептидную цепочку, которая замещается двумя дисульфидными мостами. Вызревание происходит в аппарате Гольджи и в секреторной грануле бета клеток.

Зрелый гормон содержит 21 аминокислоту в А цепочке и 30 аминокислот во второй цепи. Синтез занимает в среднем около часа, как и для большинства гормонов немедленного действия. Молекула отличается стабильностью, замещающие аминокислоты встречаются на малозначимых участках полипептидной цепочки.

Рецепторами, отвечающими за инсулиновый обмен, являются гликопротеиды, расположенные непосредственно на клеточной мембране. После захвата и выполнения обменных процессов, структура инсулина разрушается, рецептор возвращается на поверхность клетки.

Стимулом, провоцирующим выброс инсулина является повышение уровня глюкозы. При отсутствии специального белка — транспортера в плазме крови, период полужизни составляет до 5 минут.

Необходимости в дополнительном белке для транспорта нет, поскольку гормоны попадают непосредственно в панкреатическую вену и оттуда в воротную. Печень – основная мишень для гормона.

При попадании в печень, свой ресурс вырабатывает до 50% гормона.

Несмотря на то, что принципы действия с доказательной базой — собакой, с искусственно вызванным диабетом при удалении поджелудочной железы, были предъявлены в конце 19 века, на молекулярном уровне механизм взаимодействия продолжает вызывать бурные споры и не до конца изучен. Это относится ко всем реакциям с генами и гормональным обменом. Для лечения диабета свиной и телячий инсулин начал применяться в 20-х годах 20 века.

Чем опасна нехватка инсулина в организме

При недостатке естественной выработки инсулина или при избытке углеводов, поступающих с пищей, возникают предпосылки развития сахарного диабета – системного заболевания обмена веществ.

Характерными признаками начальной стадии нарушений обменных процессов становятся следующие симптомы:

  • Постоянная жажда, обезвоживание организма. Диетологи похвалят за выпиваемое количество воды. На самом деле это состояние предшествует сахарному диабету и может продолжаться несколько месяцев или даже лет. Состояние особенно характерно для злоупотребляющих глюкозой любителей фитнеса, представителей умственного труда с сидячей работой и активной работой мозга.
  • Частое мочеиспускание. Любители фитнеса радуются – вес нормализуется, организм выводит токсины. Сидячие работники полагают, что подействовали противоотечные препараты. Если общий объем испускаемой жидкости составляет более 4-5 литров – это болезненный симптом.
  • Слабость в мышцах, состояние постоянной усталости, быстрая утомляемость.
  • Кетонемия, боли в почках, печени, запах ацетона изо рта или от мочи.
  • Моментальная позитивная реакция организма на сладкое – восстанавливается работоспособность, появляются силы и новые идеи.
  • Анализ крови покажет кроме повышенного содержания сахара в крови, увеличение жирных кислот, в частности, холестерина. Анализ мочи покажет наличие ацетона в моче.

Источник: https://PriDiabete.ru/insulin/biohimiya-insulin.html

Инсулин – самый молодой гормон

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для “созревания” гормона .

По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина.

В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2+.

Схема синтеза инсулина

Около 15% молекул проинсулина поступает в кровоток. Проинсулин обладает более слабой активностью (около 1:10), но большим периодом полувыведения (около 3:1), по сравнению с инсулином. Поэтому повышение его уровня может вызывать гипогликемические состояния, что наблюдается при инсулиномах.

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

  • первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
  • вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,

4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,

5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов и притоку ионов Ca2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca2+-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

 Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. 

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию.

Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов.

С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

К лекарственным регуляторам секреции инсулина относятся производные сульфанилмочевины (глибенкламид, гликлазид) и глиниды (старликс, новонорм). Обе группы связываются с разными участками одного рецептора и блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, открывая Ca2+-каналы, и этим индуцируя секрецию инсулина.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Наибольшая концентрация рецепторов наблюдается на мембране гепатоцитов (100-200 тыс на клетку) и адипоцитов (около 50 тыс на клетку), клетка скелетной мышцы имеет около 10 тысяч рецепторов, а эритроциты – только 40 рецепторов на клетку.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки – субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности “метаболических” ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAP – mitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Два механизма действия инсулина

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов:

1. Активации Na+/K+-АТФазы, что вызывает выход ионов Na+ и вход в клетку ионов K+, что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na+/H+-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H+ в обмен на ионы Na+. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca2+-АТФазы приводит к задержке ионов Ca2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень

  • торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
  • ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
  • формирование ЛПОНП,
  • повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

  • торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
  • стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
  • стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
  • активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
  • создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

  • глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),
  • АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),
  • глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах.

После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы.

В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Найти

Появился вопрос? Спрашиваем в группе

Общая биохимия

Источник: https://biokhimija.ru/gormony/insulin.html

Глюкагон и инсулин: химическая природа, механизм действия, влияние на метаболизм в тканях-мишенях — Студопедия

Механизм действия инсулина на клетки мишени

Инсулин относится к гормонам белковой природы. Он синтезируется b-клетками поджелудочной железы. Инсулин является одним из важнейших анаболических гормонов.

Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза белка, а также накопление в клетках гликогена и липидов, являющихся резервом пластического и энергетического материала.

Инсулин, возможно за счет своего анаболического эффекта, стимулирует рост и размножение клеток.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей А-цепи и В-цепи. В состав А-цепи входит 21 аминокислотный остаток, в состав В-цепи 30. Эти цепи связаны между собой двумя дисульфидными мостиками: один между А7 и В7 (номера аминокислот, считая с N-концов полипептидных цепей), второй между А20 и В19. Третий дисульфидный мостик находится в цепи А, связывая А6 и А11.

Главным физиологическим стимулом выделения инсулина из b-клеток в кровь является повышение содержания глюкозы в крови.

Влияние инсулина на обмен углеводов можно охарактеризовать следующими эффектами:

1. Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы в так называемых инсулин-зависимых тканях.

2. Инсулин активирует окислительный распад глюкозы в клетках.

3. Инсулин ингибирует распад гликогена и активирует его синтез в гепатоцитах.

4. Инсулин стимулирует превращение глюкозы в резервные триглицериды.

5. Инсулин ингибирует глюконеогенез, снижая активность некоторых ферментов глюконеогенеза.

Влияние инсулина на обмен липидов складывается из ингибирования липолиза в липоцитах за счет дефосфорилирования триацилглицероллипазы и стимуляции липогенеза.

Инсулин оказывает анаболическое действие на обмен белков: он стимулирует поступление аминокислот в клетки, стимулирует транскрипцию многих генов и стимулирует, соответственно, синтез многих белков, как внутриклеточных, так и внеклеточных.

Глюкагон представляет собой гормон полипептидной природы, выделяемый a-клетками поджелудочной железы. Основной функцией этого гормона является поддержание энергетического гомеостаза организма за счет мобилизации эндогенных энергетических рессурсов, этим объясняется его суммарный катаболический эффект.

В состав полипептидной цепи глюкагона входит 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200, в его составе отсутствует цистеин. Глюкагон был синтезирован химическим путем, чем была окончательно подтверждена его химическая структура.

Основным местом синтеза глюкагона являются a-клетки поджелудочной железы, однако довольно большие количества этого гормона образуются и в других органах желудочно-кишечного тракта.

Синтезируется глюкагон на рибосомах a-клеток в виде более длинного предшественника с молекулярной массой около 9000. В ходе процессинга происходит существенное укорочение полипептидной цепи, после чего глюкагон секретируется в кровь. В крови он находится в свободной форме.

Основная часть глюкагона инактивируется в печени путем гидролитического отщепления 2 аминокислотных остатков с N-конца молекулы.

Секреция глюкагона a-клетками поджелудочной железы тормозится высоким уровнем глюкозы в крови, а также соматостатином, выделяемым D-клетками поджелудочной железы. Стимулируется секреция понижением концентрации глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта неясен. Кроме того, секрецию глюкагона стимулируют соматотропный гормон гипофиза, аргинин и Са2+.

Механизм действия глюкагона В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток, образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу.

Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата, в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Под действием глюкагона в гепатоцитах ускоряется мобилизация гликогена с выходом глюкозы в кровь. Этот эффект гормона обусловлен активацией гликогенфосфорилазы и ингибированием гликогенсинтетазы в результате их фосфорилирования. Следует заметить, что глюкагон, в отличие от адреналина, не оказывает влияния на скорость гликогенолиза в мышцах.

Глюкагон: во-первых, он ускоряет расщепление белков в печени; во-вторых, увеличивается активность ряда ферментов, таких как фруктозо-1,6-бисфосфатаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза. также происходит увеличение поступления глюкозы в кровь.

Глюкагон стимулирует липолиз в липоцитах, увеличивая тем самым поступление в кровь глицерола и высших жирных кислот. В печени гормон тормозит синтез жирных кислот и холестерола из ацетил-КоА, а накапливающийся ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел. Таким образом, глюкагон стимулирует кетогенез.

В почках глюкагон увеличивает клубочковую фильтрацию, по-видимому, этим объясняется наблюдаемое после введения глюкагона повышение экскреции ионов натрия, хлора, калия, фосфора и мочевой кислоты.

Регуляция водно-солевого обмена гормонами. Вазопрессин и альдостерон: строение и механизмы действия.

Гормоны — биологически активные сигнальные химические вещества, выделяемые эндокринными железами непосредственно в организме и оказывающие дистанционное сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами определённых процессов в различных органах и системах.

Существуют и другие определения, согласно которым трактовка понятия гормон более широка: «сигнальные химические вещества, вырабатываемые клетками тела и влияющие на клетки других частей тела».

Это определение представляется предпочтительным, так как охватывает многие традиционно причисляемые к гормонам вещества: гормоны животных, которые лишены кровеносной системы (например, экдизоны круглых червей и др.

), гормоны позвоночных, которые вырабатываются не в эндокринных железах (простагландины, эритропоэтин и др.), а также гормоны растений.

В регуляции водно-солевого обмена в организме принимают участие ряд гормонов, которые можно разделить на две основные группы: гормоны, регулирующие концентрацию ионов натрия, калия и водорода (альдостерон, ангиотензин и ренин), и гормоны, влияющие на равновесие кальция и фосфатов (паратгормон и кальцитонин).

Регуляция водно-солевого обмена происходит нервно-гормональным путём.

При изменении осмотической концентрации крови возбуждаются специальные чувствительные образования (осморецепторы), информация от которых передаётся в центр, нервную систему, а от неё к задней доле гипофиза.

При повышении осмотической концентрации крови увеличивается выделение антидиуретического гормона, который уменьшает выделение воды с мочой; при избытке воды в организме снижается секреция этого гормона и усиливается её выделение почками.

Постоянство объёма жидкостей тела обеспечивается особой системой регуляции, рецепторы которой реагируют на изменение кровенаполнения крупных сосудов, полостей сердца и др.

; в результате рефлекторно стимулируется секреция гормонов, под влиянием которых почки изменяют выделение воды и солей натрия из организма.

Наиболее важны в регуляции обмена воды гормоны вазопрессин и глюкокортикоиды, натрия — альдостерон и ангиотензин, кальция — паратиреоидный гормон и кальцитонин.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) — гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза (в нейрогипофизе) и оттуда секретируется в кровь.

Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, таким образом повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём.

Имеет также ряд эффектов на кровеносные сосуды и головной мозг. Состоит из 9 аминокислот: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-(Arg или Lys)-Gly.

Альдостерон – основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников у человека.

Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма.

Одними из главных органов-мишеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой.

Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза.

Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство.

Конечным результатом действия является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Источник: https://studopedia.ru/8_84860_glyukagon-i-insulin-himicheskaya-priroda-mehanizm-deystviya-vliyanie-na-metabolizm-v-tkanyah-mishenyah.html

Источник: https://ru.diabetes-education.net/mekhanizm-deystviya-insulina-biokhimiya/

Доктор Ларионов